癌症是世界范围内死亡的主要原因之一,严重的威胁着人类的健康。研发安全有效点击此处的新药对于癌症治疗尤为重要。(1)本研究采用杂合策略对薯蓣皂苷元(DSG)进行衍生化研究,共合成3种类型衍生物,分别为薯蓣皂苷元氨基酸酯衍生物(3a-3g和7a-7g)、薯蓣皂苷元氨基酸苯甲酸氮芥杂合体(7a-7g和12a-12g)和薯蓣皂苷元苯甲酸氮芥杂合Immune reconstitution体(8-10、14a-14f和15a-15f)。总计87个化合物,其中新化合物68个,丰富了薯蓣皂苷元衍生物的结构类型。(2)薯蓣皂苷元氨基酸酯衍生物7g对白血病K562细胞表现出较好的细胞毒活性,IC50为4.41 μM;薯蓣皂苷元氨基酸苯甲酸氮芥杂合体12e对膀胱癌T24细胞表现出良好的细胞毒活性,IC50为6.96 μM;薯蓣皂苷元苯甲酸氮芥杂合体14f对肝癌HepG2细胞具有明显的选择性抗增殖活性,IC50为2.26 μM;细胞毒活性均强于DSG。(3)初步阐明了衍生物7g、杂合体12e和杂合体14f发挥抗肿瘤作用的分子机理。(4)与DSG相比,杂合体12e在移植T24细胞的斑马鱼模型中具有更好的体内抗肿瘤活性。(5)杂合体14f与第一代Bcl-2选择性抑制剂Venetoclax的作用方式相似,也可以作用在Bcl-2的P2口袋和P4口袋中。在项目完成的基础上,对活https://www.selleck.cn/products/ly2835219.html性先导化合物进行药效学和安全性评价实验,对发现拥有自主知识产权的抗肿瘤新药具有十分重要的意义。