癌症已成为严重危害我国人民健康的重大疾病之一。近年来,靶向抗肿瘤药物作为治疗癌症的有效手段,成为当前国内外创新药物研发热点。但由于靶向药物专注于优化药物结合亲和力,且作用机制为“占位驱动”,导致可成药靶点较少,并microbiome data存在半衰期短、易产生耐药性、易脱靶等小分子药物固有问题。蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeras,PROTACs)是一类由目的蛋白配体、连接链和E3泛素化酶配体三部分组成的双功能分子。PTOTACs分子通过诱导形成“目的蛋白-PROTAC-E3泛素化酶”三元复合物,使目的蛋白打上泛素化标记,从而被泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-Proteasome System,UPS)识别并降解。与传统小分子药物通过“占位驱动”作用不同,PROTACs通过“事件驱动”的方式起到抗肿瘤作用。因此PROTACs具有高催化活性、延缓耐药、靶点亲和力需求低、可靶向“难成药”靶点等优点。基于上述研究背景,本论文主要工作如下:(1)以多靶点酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、舒尼替尼及其衍生物为目的蛋白配体,以CRBN配体为E3泛素化酶配体,通过改变selleck抑制剂连接链的空间位阻、极性基团位置及连接CRBN配体的位点等,设计并合成了28个新型PROTACs。通过结构表征得到了关键中间体和目标产物的~1H NMR、Taurine~(13)C NMR以及HRMS等数据。(2)通过CCK8法对合成的28个PROTACs进行体外抗肿瘤活性研究。实验结果表明,PROTAC 1(基于伊马替尼与CRBN配体)和PROTAC 27(基于舒尼替尼与CRBN配体)等化合物在K562、A498、HL60等肿瘤细胞系中展现出了较为显著的抗肿瘤活性(IC_(50)=0.1～5μM),且未在NCM460细胞中观察到明显的细胞毒性。(3)通过分析目的蛋白配体固有靶标并结合网络药理学实验结果,推测BCR-ABL等蛋白可能是新型PROTACs的靶标蛋白。Western blot结果表明:PROTAC 1在K562细胞中通过UPS途径诱导了BCR-ABL的降解,并下调了c-ABL的表达水平;PROTAC 27在K562细胞中通过UPS途径诱导了GSPT1的降解,并在A498细胞中下调了c-KIT、FLT3和SRC等蛋白的表达水平。综上所述,本论文以多靶点药物为目的蛋白配体,设计、合成了28个新型PROTACs,并获得了结构表征数据。通过CCK8和Western blot等方法研究了其抗肿瘤活性及作用机制,筛选出了2个具有抗肿瘤潜力的PROTACs候选化合物,研究了基于多靶药物设计的PROTACs中连接链的变化对抗肿瘤活性的影响。本研究工作为基于多靶点药物设计的PROTACs开发提供了借鉴,进一步证明了连接链的选择在PROTACs设计中的重要性,为PROTAC技术在克服靶向药物耐药等方面的应用奠定了基础。