研究背景与目的:卵巢癌(Ovarian Cancer,OC)是恶性程度最高的妇科肿瘤,较其它妇科肿瘤有更高的死亡率及复发率,因此在完成既定化疗周期数后需要进一步行维持治疗。维持治疗的目的主要是延缓复发,延长复发间隔时间,改善无进展生存期及总生存期。PARP(Poly-ADP-ribose Polymerase,PARP)抑制剂可以抑制DNA单链损伤和双链断裂的修复,通过合成致死效应诱导肿瘤细胞凋亡。它的出现革新了卵巢癌的治疗模式,使得维持治疗的概念得到进一步普及与推广。既往多项大型临床试验已证明了 PARP抑制剂在卵巢癌患者中的疗效与安全性,但在真实世界中卵巢癌患者应用PARP抑制剂治疗后的研究数据还较少,本研究旨在评估在单一临床中心的真实世界中卵巢癌患者应用PARP抑制剂维持治疗后的生存情况及用药后的安全性问题,并分析影响患者预后的因素,从而为卵巢癌患者维持治疗的方案选择提供更多的数据支持。研究方法:纳入了自2020年6月-2022年10月在山东大学齐鲁医院应用奥拉帕利及尼拉帕利进行维持治疗的初治与铂敏感复发卵巢癌患者。收集患者用药前的临床病理资料包括既往化疗方案、对最后一次含铂化疗的反应、HRD以及BRCA状态等。回顾性随访并记录患者用药过程中的不良反应及预后情况,进行统计学分析。主要研究终点指标为患者的无进展生存期,采用Kaplan-Meier法来计算;Log-rank检验与单因素及多因素COX回归分析来确定影响患者应用PARP抑制剂维持治疗后无进展生存期(Progression-free Survival,PFS)的因素,不良反应术语评定标准(Common Terminology Ctiteria for Adverse Events,CTCAE)5.0版来评估患者应用PARP抑制剂后的安全性问题。研究结果:1.本研究共纳入了 99例应用PAPR抑制剂维持治疗的卵巢癌患者,包括76例(76.6%)初治患者与23例(23.3%)铂敏感复发患者。总人群中,94.9%(94/99)的患者病理类型为浆液性癌,91.9%(91/99)的患者肿瘤原发部位位于卵巢。初治患者中,51例(67.1%)患者应用了奥拉帕利治疗,25例(32.9%)患者应用了尼拉帕利治疗。铂敏感复发患者中,12例(52.2%)患者应用了奥拉帕利治疗,11例(47.8%)患者应用了尼拉帕利治疗。在初治患者中,13.7%(7/51)应用奥拉帕利的患者BRCA状态未知,86.2%(44/51)的患者WPB biogenesis检测过BRCA状态,突变型所占的比例较野生型高为(35/44,79.5%vs.17.6%,9/51);84%(21/25)应用尼拉帕利治疗的患者检测过BRCA状态,野生型所占的比例较突变型更高(19/25,76%vs.8%,22/25),应用奥拉帕利及尼拉帕利治疗的初治患者,BRCA状态有显著的统计学差异(P<0.001)。在铂敏感复发患者中,应用奥拉帕利治疗的患者BRCA状态多为突变型(5/12,41.7%vs.33.3%,4/12),应用尼拉帕利治疗的患者BRCA状态多为野生型(5/11,45.5%vs.0%,0/11)。2.生存结局方面,总人群的中位随访时间为11个月(范围:2-39个月),初治患者的中位PFS未达到,12个月的PFS率为88.6%;铂敏感复发患者的中位PFS为13个月,12个月的PFS率为72.5%。在初治患者中,奥拉帕利治疗组患者中位PFS未达到,12个月的PFS率为97.2%;尼拉帕利治疗组患者中位PFS为16个月,12个月的PFS率为80.6%。在铂敏感复发性患者中,奥拉帕利组患者中位PFS为20个月,12个月的PFS为81.8%;尼拉帕利组的患者中位PFS为9个月,12个月的PFS率为31.2%。3.总人群中,单因素COX回归分析显示BRCErdafitinib半抑制浓度A突变(HR=0.133,95%CI:0.043-0.410;P<0.001)、HRD 阳性(HR=0.120,95%CI:0.038-0.379;P<0.001)是使患者应用 PARP 抑制剂后PFS延长的有利因素,对末次化疗反应为部分缓解(HR=2.732,95%CI:1.156-6.458;P=0.016)以及维持治疗类型为铂敏感复发(HR=3.942,95%CI:1.725-9.063;P=0.001)是影响PFS的不利因素;多因素COX回归显示BRCA状态(HR=0.065,95%CI:0.007-0.596;P=0.016)以及维持治疗类型(HR=4.291,95%CI:0.838-21.967;P=0.008)是影响患者 PFS的独立因素。亚组分析时,在初治患者中,单因素COX回归分析显示影响患者PFS的因素为BRCA状态(P=0.002)及HRD状态(P=0.017),但在多因素COX回归分析中两者对PFS的影响无统计学意义(P=0.051;P=0.167);在铂敏感复发患者中,COX回归分析显示既往接受更多的化疗线数是影响患者PFS的不利因素(P=0.032)。4.63例应用奥拉帕利维持治疗的患者中,76.2%(48/63)的患者至少发生过一次与治疗相关的不良事件。在任何级别不良事件中,常见的(>15%)血液学不良事件为贫血(24/63,38.1%)、血小板计数减少(12/63,19.0%)与白MS-275分子量细胞计数减少(11/63,17.5%),常见的(>15%)非血液学不良事件为恶心(15/63,23.8%)及乏力(15/63,23.8%),≥3级不良事件发生的概率为39.7%(25/63)。41.3%(26/63)的患者治疗过程中出现过剂量减少,最常见的原因主要为呕吐(5/26,17.9%)以及贫血(5/26,17.9%)。22.2%(14/63)的患者应用奥拉帕利后出现过治疗中断,最常见的原因为血液学不良事件(64.3%,9/14)。5.36例应用尼拉帕利治疗的患者中,69.4%(25/36)的患者出现过至少一次与治疗相关的不良事件。常见的(>15%)血液学不良事件为血小板计数减少(15/36,41.7%),其次为白细胞计数减少(13/36,36.1%)以及贫血(13/36,36.1%)以及中性粒细胞计数减少(11/36,30.6%),常见的(>15%)非血液学不良事件为乏力(11/36,30.6%)及恶心(6/36,16.7%),33.3%(12/36)的患者出现过≥3级不良反应事件。导致剂量减少及治疗中断的最常见的不良事件为血液学事件(15/36,41.7%;15/36,41.7%)。研究结论:1.真实世界中卵巢癌患者应用PARP抑制剂有良好的生存获益。对最后一次含铂化疗反应为完全缓解、BRCA突变型、HRD阳性、既往接受更少化疗线数以及初治的卵巢癌患者,应用PARP抑制剂维持治疗后的生存结局更好。2.应用PAPR抑制剂治疗时,明确患者BRCA状态尤为重要,BRCA状态是影响患者应用PARP抑制剂预后的独立因素。3.真实世界中患者应用PARP抑制剂后不良反应的发生率低于大型临床试验。4.血液学不良事件是应用PARP抑制剂后最常见的不良事件。应用奥拉帕利治疗患者应更加关注贫血事件的发生,而应用尼拉帕利治疗患者应多关注血小板计数减少事件的发生。